Wetenschappers ontdekken veelvoorkomende genetische en immunologische oorzaak van levensbedreigende COVID-19

25 september 2020

Twee nieuwe studies, gepubliceerd in Science, bieden samen een verklaring voor minstens 13 procent van de ernstige gevallen van COVID-19. Een eerste studie toont aan dat 3,5 procent van de ernstig zieke patiënten drager zijn van een genetische mutatie. Uit een tweede studie blijkt dat immunologische factoren aan de basis liggen van meer dan 10 procent van de ernstige gevallen van COVID-19. De resultaten helpen te verklaren waarom sommige patiënten een veel ernstiger ziekteverloop hebben dan andere in hun leeftijdsgroep, los van andere risicofactoren. Bovendien maakt deze kennis een meer aangepaste behandeling van deze ernstige COVID-19-patiënten mogelijk.

Het coronavirus heeft niet op iedereen dezelfde impact. Het virus kan een infectie zonder symptomen veroorzaken of het kan in een paar dagen tijd dodelijk zijn. Onderzoek toont nu aan dat een gemeenschappelijk thema bij een groot deel van de ernstig zieke COVID-19 patiënten een tekort aan bepaalde eiwitten, de type I-interferon-eiwitten, is. Die eiwitten zijn cruciaal voor de bescherming van cellen en het lichaam tegen virussen. Het tekort aan type I-interferon kan bij een deel van de patiënten verklaard worden door de aanwezigheid van autoantistoffen, een andere groep blijkt drager van een genetische mutatie.

13 genen

Sinds februari werden duizenden COVID-19-patiënten onderzocht om erachter te komen of iets in hun genetische samenstelling de uiteenlopende klinische resultaten van de ziekte veroorzaakt. In de eerste van twee gepubliceerde studies analyseerden de onderzoekers bloedstalen van meer dan 650 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen voor een levensbedreigende longontsteking als gevolg van COVID-19. 14 procent van de patiënten was uiteindelijk zelfs overleden. Die stalen werden vergeleken met stalen van meer dan 530 mensen met een asymptomatische of milde infectie. De onderzoekers zochten in eerste instantie naar verschillen in 13 genen waarvan bekend is dat ze cruciaal zijn voor de verdediging van het lichaam tegen het griepvirus.

Het werd al snel duidelijk dat een aanzienlijk aantal mensen met een ernstige vorm van de ziekte zeldzame varianten droeg in deze 13 genen, die de werking van type I-interferon controleren. Meer dan 3 procent van hen miste zelfs een functionerend gen. Verdere experimenten toonden aan dat het immuunsysteem van deze patiënten niet goed reageerde op COVID-19.

Auto-immuunziekte

In een tweede studie bij 987 patiënten met een levensbedreigende COVID-19-longontsteking ontdekten onderzoekers dat meer dan 10 procent van hen autoantilichamen had bij het begin van hun infectie. Die antilichamen vallen niet het virus aan, maar wel de type I-interferonen, die het lichaam beschermen tegen virussen. De meerderheid van hen, 95 procent, waren mannen.

In sommige gevallen konden de autoantilichamen worden opgespoord in bloedstalen die werden genomen voordat de patiënten besmet raakten; in andere gevallen werden ze gevonden in de vroege stadia van de infectie, voordat het immuunsysteem de tijd had om een reactie op te zetten.

Deze autoantilichamen lijken zeldzaam te zijn in de algemene bevolking. Van de 1.227 willekeurig geselecteerde gezonde mensen, testten slechts vier stalen positief. "Al deze bevindingen wijzen er sterk op dat deze autoantilichamen eigenlijk de onderliggende reden zijn waarom sommige mensen erg ziek worden, en niet het gevolg zijn van de infectie met het virus", zegt Jean-Laurent Casanova, hoofd van het St. Giles Human Genetics of Infectious Disease laboratory aan the Rockefeller University en onderzoeker aan het Howard Hughes Medical Institute.

Behandeling mogelijk

De bevindingen, die gespreid werden over twee artikelen in het wetenschappelijk tijdschrift Science, helpen te verklaren waarom sommige patiënten een veel ernstiger ziekteverloop hebben dan andere in hun leeftijdsgroep en los van andere risicofactoren. De gegevens bieden ook de eerste moleculaire verklaring voor het feit dat er meer mannen dan vrouwen aan de ziekte sterven.

"Deze bevindingen leveren overtuigend bewijs dat de verstoring van type I-interferon vaak de oorzaak is van levensbedreigende COVID-19. Daarmee is COVID-19 nu de best begrepen acute infectieziekte dankzij een moleculaire en genetische verklaring voor bijna 15 procent van de kritieke gevallen," zegt Casanova. "In theorie kunnen dergelijke problemen behandeld worden met bestaande medicijnen en interventies. Er zijn bijvoorbeeld al twee soorten interferonen beschikbaar en goedgekeurd als medicijn voor gebruik bij de behandeling van bepaalde aandoeningen zoals chronische virale hepatitis.”

In de praktijk zouden we bijvoorbeeld het meten van type I-interferon en van autoantistoffen in de routinediagnostiek kunnen opnemen, zodat elke COVID-19-patiënt een therapie op maat kan krijgen.
prof. dr. Isabelle Meyts, kinderimmunologe in UZ Leuven

Het team blijft verder zoeken naar genetische variaties die van invloed kunnen zijn op andere soorten interferonen of andere aspecten van de immuunrespons bij onverwacht ernstige COVID-19.

COVID Human Genetic Effort

De bevindingen zijn de eerste resultaten van de COVID Human Genetic Effort, een lopend internationaal project met meer dan 50 genetische centra en honderden ziekenhuizen over de hele wereld, onder leiding van Jean-Laurent Casanova en Helen Su van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Onder de deelnemers aan het onderzoek bevonden zich verschillende nationaliteiten uit Azië, Europa, Latijns-Amerika en het Midden-Oosten.

Prof. dr. Isabelle Meyts, kinderimmunologe in UZ Leuven en professor aan KU Leuven, is coauteur op beide papers en nam als lid van het internationale COVID-HGE steering committee deel aan dit baanbrekende onderzoek. Voor een van de publicaties voerde haar team onder leiding van dr. Leen Moens, ook coauteur, functioneel validatieonderzoek van de genetische varianten uit in het Laboratorium voor Aangeboren Afwijkingen van het Immuunsysteem binnen het departement Microbiologie, Immunologie en Transplantatie.

Professor Isabelle Meyts: “In theorie krijgt nagenoeg 14 procent van de ernstige COVID-19-patiënten met dit onderzoek een verklaring voor hun ongewone ziekteverloop. In de praktijk zouden we bijvoorbeeld het meten van type I-interferon en van autoantistoffen in de routinediagnostiek kunnen opnemen, zodat elke COVID-19-patiënt een therapie op maat kan krijgen. Daarnaast heeft het resultaat van dit onderzoek implicaties voor de behandeling met convalescent plasma en verklaart het mogelijk waarom het gunstige effect niet zo duidelijk is.” Prof. dr. Meyts leidt nu een task force binnen het consortium om een framework uit te bouwen voor nieuwe clinical trials.

Laatste aanpassing: 28 september 2020