Onderzoekers van UZ Leuven en de KU Leuven hebben het genetisch mechanisme ontdekt dat het uiterst zeldzame ‘Thrombocytopenia with Absent Radius (TAR)’ syndroom veroorzaakt. Patiënten die aan dit syndroom lijden, worden geboren met skeletafwijkingen zoals een onderontwikkelde tot ontbrekende voorarm of zelfs volledige arm. Verder kampen de patiënten met een belangrijk tekort aan bloedplaatjes waardoor bloedingsproblemen optreden. Deze nieuwe ontdekking maakt niet alleen eenvoudige genetische diagnostiek mogelijk,  maar ook genetisch advies met eventueel prenatale diagnostiek voor aangetaste families.

Microdeletie chromosoom 1

Het TAR syndroom werd voor het eerst beschreven in 1956 als een zeer typische en herkenbare ziekte en het duurde meer dan 50 jaar om de genetische oorzaak ervan te vinden. Het onderzoeksteam gebruikte de recente genoom sequentie analyse voor het identificeren van het gen dat het TAR-syndroom veroorzaakt. De onderzoekers vonden een uniek overervingsmechanisme: bij vrijwel alle TAR-patiënten ontbreekt er op chromosoom 1 een bepaald stukje van dit chromosoom, microdeletie genaamd. Dit kan echter de ziekte niet verklaren omdat deze microdeletie telkens bij één van de ouders teruggevonden wordt zonder dat die zelf enig kenmerk van het TAR syndroom vertoont.

Nieuw: variant in RBM8A-gen

Genoom sequentie analyse duidde nu de tweede noodzakelijke factor aan: het gaat om twee verschillende baseparen varianten in het niet coderende gedeelte van het RBM8A gen. Eén van beide varianten is aanwezig in alle TAR patiënten en in de andere ouder die geen drager is van de microdeletie op chromosoom 1. Deze varianten die gelegen zijn in de promotor en in een intron zijn zeldzame mutaties die een belangrijk effect hebben op de expressie van dit RBM8A gen. Zowel de mutatie in de promoter als die in het intron is geassocieerd met een lage expressie van Y14, het eiwit dat gecodeerd wordt door het RBM8A gen. De onderzoekers stelden vast dat lage Y14 eiwit waarden verantwoordelijk zijn voor een specifiek defect in de vorming van bloedplaatjes maar geen effect hadden op andere bloedcellen.

Y14 maakt deel uit van het zogenaamde ‘Exon Junction Complex (EJC)’ dat een rol speelt in de vorming van de boodschappers die de eiwitproductie regelen. Het is voor de eerste maal dat een ziekte gerelateerd wordt aan stoornissen in deze moleculen.

Zeldzame ziekte

De ontdekking van het genetische defect van het bijzonder zeldzame TAR syndroom verschijnt in “Nature Genetics” bijna gelijktijdig met de 5de internationale dag van de Zeldzame Ziekten 2012 op 29 februari 2012. Dit internationale initiatief gaat uit van Eurordis, de Europese federatie van Zeldzame Ziekten, in samenwerking met verschillende nationale organisaties, waaronder RaDiOrg.be, een overkoepelende organisatie van een 80-tal patiëntenverenigingen die in België de zowat 65.000 Belgische patiënten vertegenwoordigen met een zeldzame ziekte. Internationale samenwerking tussen verschillende onderzoeksgroepen is noodzakelijk om het mechanisme van deze uiterst zeldzame aandoeningen te ontrafelen.

Deze studie is tevens de aanzet voor de verdere samenwerking tussen beide onderzoekseenheden in het kader van het zoeken naar nieuwe genetische factoren die verantwoordelijk zijn voor zeldzame defecten in bloedplaatjesvorming en -functie door gebruik te maken van totale genoomanalyse.