Moleculaire constitutionele testen

Het laboratorium voor moleculaire diagnostiek van het centrum voor menselijke erfelijkheid biedt een uitgebreid panel van DNA-testen aan voor aangeboren (constitutionele) aandoeningen.

Bepaalde tests zijn gebonden aan diagnoseregels of vereisen specifieke klinische informatie. Bezorg de gelinkte aanvraagdocumenten ingevuld aan het labo.

* = deze test is opgenomen in de accreditatiescope van het laboratorium ISO15189 BELAC 215-MED (pdf, 56kB).

Gen of locus

CYP21A2

Termijn

Extern

Gen of locus

SERPINA1

Termijn

6-10 weken

Termijn

Extern

Gen of locus

SOD1, TDP43, FUS, ANG

Termijn

4 maanden

Omschrijving

Amyotrofe Laterale Sclerose (ALS, OMIM 105400) is een neuromusculaire aandoening. Bij het grootste deel van de ALS patiënten (90%) is de ziekte niet erfelijk. Ook van het grootste deel van de erfelijke vormen van ALS (Familiale ALS of FALS) is de oorzaak onbekend. Gemiddeld 20% van de patiënten met FALS hebben een afwijking in het gen dat codeert voor superoxide dismutase 1 (SOD1), een koper­bindend eiwit. Er zijn intussen 3 andere genen beschreven die een rol spelen bij FALS. Mutaties in het 'TAR DNA binding protein' gen (TARDBP, TDP43), in het 'fused in sarcoma/translated in liposarcoma' gen (FUS/TLS) en in angiogenin (ANG) komen voor in respectievelijk 10%, 5% en 3% van de gevallen. Toepassing Diagnostiek Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Sequenering van de volledige coderende sequentie van het SOD1 gen en van de exonen van TDP43, FUS en ANG waarin de tot nog toe beschreven mutaties gelokaliseerd zijn.

Gen of locus

AR (NM_000044.2)

Termijn

8 weken

Omschrijving

Het Androgeen Receptor gen (AR gen) is gelegen op het Xchromosoom. Het normale aantal CAG herhalingen in exon 1 van dit gen is 22 ±3 (SD). Een verkorting van de CAG repeat wordt in verband gebracht met androgeen (over)gevoeligheid.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

Het aantal repeats wordt bepaald door middel van een PCR amplificatie van het fragment dat de CAG repeat omvat, gevolgd door fragmentanalyse op een DNA sequencer.


Gen of locus

15q11­13

Termijn

8 - 13 weken

Omschrijving

Kinderen met Angelman syndroom (AS, OMIM 105830) hebben een ernstige verstandelijke handicap, een houterig bewegingspatroon, voedingsproblemen in het eerste levensjaar, hyperactief gedrag, verminderde huidpigmentatie en oogproblemen. AS wordt veroorzaakt door hetzij een paternele disomie van chromosoom 15 (beide chromosomen van vaderlijke afkomst; zeldzaam), hetzij een microdeletie op het moederlijke chromosoom 15 (60 % van de gevallen). Een aantal gevallen worden veroorzaakt door specifieke mutaties in het "imprinting center" (IC) in de AS­regio op 15q11­13. Deze afwijkingen leiden tot de afwezigheid van een functionele, maternele contributie van genen, in een regio die onderhevig is aan imprinting. Het reciproke defect veroorzaakt Prader­Willi syndroom (PWS).

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Prenataal

Methode

MS­MLPA

Gen of locus

ApoE

Termijn

3 ­- 5 weken

Omschrijving

Het ApoE gen op chromosoom 19 codeert voor een proteïne van 299 aminozuren. Er bestaan verschillende isovormen van dit proteïne. De frequentste zijn E2, E3 en E4. Ze worden gecodeerd door 3 verschillende allelen thv het gen. Als gevolg daarvan zijn de volgende genotypes mogelijk: E2/E2, E3/E3, E4/E4 en de combinaties E2/E3, E3/E4 en E2/E4. Het meest frequente genotype is E3/E3. Het genotype E2/E2 en het allel ApoE4 zijn geassociëerd met respectievelijk hyperlipoproteïnemie en verhoogd plasma LDL cholesterol en zijn belangrijk in de inschatting van het cardiovasculair risico van een patiënt. Het ApoE4 allel komt meer dan normaal voor bij patiënten met dementie (type Alzheimer).

Toepassing

Diagnostiek

Methode

Gericht onderzoek naar de E2, E3 en E4 allelen. De test bestaat uit een PCR amplificatie met FRET­detectie

Gen of locus

11p15.5 (LIT1 ­ H19)

Termijn

8 - 13 weken

Omschrijving

Het Beckwith­-Wiedemann Syndroom (BWS, OMIM 130650) is een genetische aandoening die zich uit in een grote hoeveelheid verschillende aangeboren afwijkingen die in een groot aantal combinaties voorkomen (met hoofdzakelijk exomphalus, macroglossie en gigantisme). Patiënten hebben een verhoogde kans op Wilms tumoren. Het syndroom wordt gediagnosticeerd via onderzoek naar een afwijkende methylering in een gebied op chromosoom 11, dat onderhevig is aan imprinting. Methylatiedefecten in de genen LIT1 (KCNQ1OT1) (activatie door demethylatie ; tot 80 % van de BWS gevallen) en H19 (inactivatie door hypermethylatie ; 15% tot 25%) zijn het meest frequent en het best gekend.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Prenataal

Methode

MS­MLPA

Gen of locus

ATM, BRIP1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, TP53, RAD51C, RAD51D, MLH1, MSH2, MSH6

Termijn

4-5 maanden

Omschrijving

Erfelijk borst- en ovariumcarcinoom (HBOC) is geassocieerd met mutaties in tumor suppressor genen. Mutaties in de BRCA1 en BRCA2 geven een verhoogd risico op borst- en ovariumkanker. Mutaties in het TP53 gen geven een verhoogd risico op borstkanker en zijn geassocieerd met het Li-Fraumeni syndroom. Daarnaast geven mutaties in de genen CHEK2, PALB2 en ATM een matig verhoogd risico op borstkanker.

Pathogene mutaties in de genen BRIP1, RAD51C, RAD51D zijn geassocieerd met een matig verhoogd risico op ovariumkanker. Het voorkomen van ovariumkanker kan ook deel uitmaken van het Lynch syndroom, veroorzaakt door een mutatie in één van de DNA mismatch herstelgenen waaronder MLH1, MSH2 en MSH6. De analyse van deze twaalf genen is gebaseerd op richtlijnen die nationaal werden afgesproken en die vanaf aanvraagdatum dd 1/02/2019 worden toegepast.

Mutaties die waarschijnlijk pathogeen of pathogeen zijn, worden vermeld wanneer ze klinisch relevant zijn.

Methode

Alle coderende exonen van de HBOC genen en hun flankerende intronische gebieden worden onderzocht aan de hand van Next Generation Sequencing (NGS) van een kankergenpanel. Voor BRCA1 en BRCA2 wordt ook CNV (Copy Number Variations) bepaling uitgevoerd.

Resultaten

In geval van een kiembaanmutatie is verder familie-onderzoek mogelijk mits voorafgaande genetische raadpleging.

Gen of locus

BRCA1, BRCA2

Termijn

2 maanden

Omschrijving

Somatische analyse van de BRCA-genen in de context van behandeling Patiënten met hooggradig sereus epitheliaal ovariumcarcinoom kunnen in aanmerking komen voor een behandeling met PARP-inhibitoren zoals Lynparza (Olaparib). De gevoeligheid voor de PARP-inhibitoren wordt vastgesteld door een deficiëntie van BRCA1 of BRCA2 in het tumormateriaal. Dit onderzoek gebeurt met voorkeur in parallel met een onderzoek op het bloed-DNA (extra bloedstaal op EDTA vereist).

Methode

Het DNA wordt geëxtraheerd uit paraffine-gefixeerde weefsel (FFPE). Alle exonen van BRCA1 (LRG_292t1) en BRCA2 (LRG_293t1) worden onderzocht aan de hand van Next Generation Sequencing (NGS). Deze methode laat toe om single nucleotide variaties (SNV) op te sporen, alsook kleine deleties en inserties. De detectielimiet is 5% mutante allelen (10% cellen). Exonische deleties en duplicaties (copy number variations, CNV) worden met deze methode niet opgespoord.

Resultaten

Pathogene mutaties en waarschijnlijk pathogene mutaties worden vermeld. In aanwezigheid van een mutatie zal het resultaat terug gekoppeld worden aan het bloed-onderzoek. In geval van een kiembaanmutatie is verder familie-onderzoek mogelijk mits voorafgaande genetische raadpleging.

Tegenindicaties

Om een betrouwbaar resultaat te bekomen moet het percentage van tumorcellen in het weefsel boven 10% liggen. De interpretatie van de resultaten wordt beïnvloed door de duur van de fixatie en de degradatie van het DNA.

Somatische analyse van de BRCA-genen in de context van familiale belasting

Dit onderzoek kan ook uitgevoerd worden wanneer van een aangedane persoon geen bloed beschikbaar is, of wanneer de patiënt overleden is. In deze context kan ander weefsel gebruikt worden.

Gen of locus

SCN5A

Termijn

16-24 weken

Omschrijving

Het Brugada syndroom (autosomaal dominant) wordt gekenmerkt door specifieke, cardiale geleidingsstoornissen (ST­segment afwijkingen op ECG) en een hoog risico voor ventriculaire arrhythmieën en plotse dood. Bij ongeveer 20 tot 25% van de patiënten worden mutaties in het SCN5A gen gevonden.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Het onderzoek gebeurt ahv directe sequenering van alle exonen en flankerende intronen van het SCN5A gen.

Formulier

Download

Gen of locus

BRAF, KRAS, MEK1, MEK2

Termijn

6 maanden

Omschrijving

Cardiofaciocutaan (CFC) syndroom (OMIM 115150) is een zeldzame dominante aandoening met een klinische presentatie vergelijkbaar met die van Noonan of Costello syndroom. Mutaties zijn beschreven in 4 verschillende genen die een rol in het RAS/MAPK pathway spelen. Bij ongeveer 75% van de patiënten met een klinische diagnose van CFC worden mutaties gevonden in het BRAF gen. Mutaties in MEK1, MEK2 en KRAS komen voor in respectievelijk 10%, 6% en 6% van de gevallen.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

De exonen waarin de tot nog toe beschreven mutaties gelokaliseerd zijn worden onderzocht door sequenering.

Gen of locus

PMP22 (duplicatie)

Termijn

6 -13 weken

Omschrijving

Charcot­Marie­Tooth type 1 (HMSN type 1, OMIM 118220) is de meest voorkomende vorm van de motorische en sensorische neuropathieën. De prevalentie wordt geschat op 1 per 2500. Overerving is autosomaal dominant, maar de aandoening komt ook vaak sporadisch voor (nieuwe mutaties). Een "nerve conduction value" (NCV)­waarde kleiner dan 38m/s is het voornaamste criterium voor het stellen van de diagnose. Het onderscheid tussen CMT1A en CMT1B is gebaseerd op de chromosomale locatie van het defect. CMT1A is gelokaliseerd op chromosoom 17p11.2. In ongeveer 80% van de patiënten met CMT1A ligt een duplicatie van het PMP22 gen aan de basis van de aandoening. In de rest van de gevallen wordt de aandoening veroorzaakt door puntmutaties in het PMP22 gen. De reciproke deletie is geassocieerd met HNPP (Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies).

Toepassing

Diagnostiek

Methode

MLPA

Gen of locus

MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2

Termijn

6 maanden

Omschrijving

HNPCC (hereditary non­polyposis colorectal cancer) of Lynch syndroom is een dominant erfelijke vorm van darmkanker die bij 5% van de patiënten met darmkanker voorkomt. Een defect in het DNA mismatch repair (MMR) systeem ligt aan de basis van deze aandoening. Dit MMR defect wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in één van de MMR genen. De meeste mutaties worden gevonden in de MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 genen. Toepassing Diagnostiek Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Directe sequenering van de MLH1, MSH2 en MSH6 genen. Sequenering van de specifieke long range amplificatie producten van het PMS2 gen.

Aantonen van exonische deleties en duplicaties in de MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 genen ahv de MLPA­techniek.

Gen of locus

HRAS

Termijn

6 maanden

Omschrijving

Costello syndroom (OMIM 218040) is een zeldzame dominante aandoening met een klinische presentatie vergelijkbaar met die van Noonan of Cardiofaciocutaan syndroom. Mutaties in het HRAS gen zijn verantwoordelijk voor het Costello syndroom.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

De exonen waarin de tot nog toe beschreven mutaties gelokaliseerd zijn worden onderzocht door sequenering.

Gen of locus

PTEN

Termijn

4 maanden

Omschrijving

De ziekte van Cowden (OMIM 158350) is gekenmerkt door talrijke poliepen (goedaardige of kwaadaardige) in de darm. Cowden patiënten lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van tumoren van de schildklier, het maagdarmkanaal, en vrouwelijke patiënten hebben een verhoogde kans op borsttumoren. Het is een erfelijke aandoening die geoorzaakt wordt door kiembaanmutaties in het PTEN ('Phosphatase and Tensin homolog') gen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Alle exonen van het PTEN gen worden onderzocht op mutaties aan de hand van directe sequenering. Exonische deleties of duplicaties worden opgespoord via MLPA.

Gen of locus

COCH (P51S)

Termijn

8 -13 weken

Omschrijving

Er zijn verschillende genen die een rol spelen bij dominante vormen van niet­syndromisch gehoorverlies. Het COCH­gen op chromosoom 14 (DFNA9 locus) is er slechts één van. Een proline naar serine mutatie (P51S) is relatief frequent bij families in België en Nederland.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

PCR onderzoek naar de P51S mutatie

Gen of locus

Connexine 26 GJB2 (35delG)

Mutaties, deleties en andere genherschikkingen worden niet opgenomen in deze test.

Termijn

8­-13 weken

Omschrijving

Er zijn verschillende genen die een rol spelen bij recessieve vormen van prelinguale, niet­syndromische (geïsoleerde) doofheid. Mutaties in het connexine 26 (Cx26, GJB2) gen op chromosoom 13q11 (DFNB1 locus) zijn verantwoordelijk voor bijna de helft van alle gevallen. In 70% van de gevallen veroorzaakt door defecten in GJB2 komt een bepaalde mutatie terug, namelijk een deletie van één G in een reeks van 6 (35delG, 30delG in sommige publicaties).

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (recessief)

Methode

PCR onderzoek naar de 35delG mutatie

Gen of locus

Dystrofie (DMD)

Termijn

8- 13 weken

Omschrijving

Duchenne Musculaire Dystrofie (DMD, OMIM 310200) en Becker Musculaire Dystrofie (BMD, OMIM 300376) worden veroorzaakt door defecten in het dystrofine gen gelegen op chromosoom Xp21. In ongeveer 65 tot 70% van de patiënten wordt de aandoening veroorzaakt door een deletie en in ongeveer 5% door een duplicatie in het gen. In de rest van de gevallen wordt de aandoening veroorzaakt door puntmutaties in het dystrofine gen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (X­gebonden)
  • Prenataal

Methode

MLPA. Koppelingsonderzoek aan de hand van polymorfe merkers.

Gen of locus

TOR1A

Termijn

8 - 13 weken

Gen of locus

FSHD

Termijn

3 maanden

Omschrijving

Fascio­scapulo­humerale musculaire dystrofie (FSHD, OMIM 158900) is een autosomaal dominante neuromusculaire aandoening waarvan het genetisch defect gelocaliseerd is op chromosoom 4qter. FSHD is de derde meest voorkomende neuromusculaire aandoening na Duchenne en myotone dystrofie (ziekte van Steinert). FSHD wordt gekenmerkt door progressieve zwakte en atrofie van de aangezichts­, schoudergordel­ en bovenste armspieren. Het defect bestaat uit het verlies van een aantal genomische herhalingen op 4qter. Het precieze verband tussen het verlies van een aantal van deze herhalingen en de aandoening is nog niet gekend.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Southern blot

Gen of locus

F2

Termijn

2 -4 weken

Omschrijving

Een mutatie in het 3'UTR van het protrombine (F2, factor II) gen, c.*97G>A (oude nomenclatuur: G20210A), is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombose. Deze mutatie komt voor bij 1 tot 2% "normale" individuen en ongeveer 6% van de patiënten met veneuze trombose. In geselecteerde groepen van individuen met een familiale geschiedenis van veneuze trombofilie loopt de frequentie op tot 18%. De meeste individuen met deze mutatie hebben inderdaad een relatief hoge plasma protrombine waarde.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

De test bestaat uit een PCR amplificatie met FRET­detectie. Diagnoseregel Aanrekenbaar aan ZIV bij patiënten minder dan 55 jaar met een thrombotisch proces, bij patiënten met een familiale anamnese van recidiverende thrombosen of in geval van diffuse intravasale stolling.

Formulier

Download (pdf)

Gen of locus

F5

Termijn

2 -4 weken

Omschrijving

De mutatie c.1601G>A of p.Arg534Gln (oude nomenclatuur: R506Q) in het factor V (F5) gen is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombose. De mutatie, beter bekend als de 'factor V Leiden' mutatie, leidt tot verhoogde APC resistentie en verhoogd risico op trombose.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap

Methode

De DNA test is gebaseerd op PCR amplificatie met FRET­detectie en laat toe een onderscheid te maken tussen homozygote en heterozygote individuen. Diagnoseregel Aanrekenbaar aan ZIV indien het opzoeken van geactiveerde proteïne C resistentie positief is met de specifiek gemodificeerde APC­R test.

Formulier

Download (pdf)

Gen of locus

Factor VIII

Termijn

16 - 24 weken

Gen of locus

APC

Termijn

3 maanden

Omschrijving

FAP (familiaal adenomateuze polyposis) is een autosomaal dominant erfelijke aandoening en wordt veroorzaakt door de heterozygote aanwezigheid van een kiembaanmutatie in het APCgen. Naargelang het aantal colorectale adenoma's en de leeftijd waarop de patiënt poliepen ontwikkelt maakt men onderscheid tussen (typical) FAP en (attentuated) AFAP. Toepassing Diagnostiek Presymptomatisch (predictief)

Methode

De volledige coderende sequentie van het APC gen wordt onderzocht aan de hand van directe sequenering in beide richtingen van alle 15 exonen van dit gen. De aanwezigheid van exonische deleties of duplicaties in het APC­gen wordt onderzocht met behulp van MLPA (multiplex ligation dependent probe amplification)

Gen of locus

MYBPC3, MYH7, TNNT2

Termijn

Vraag na

Omschrijving

Familiale gedilateerde cardiomyopathie (DCM) is een kleine maar genetisch zeer heterogene groep van hartafwijkingen gekarakteriseerd door een vergroting van het linker ventrikel en een systolische dysfunctie, met een reductie van de myocardiale samentrekkingskracht als gevolg. De mutaties bevinden zich in één van de genen, die coderen voor proteïnen van het sarcomeer.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Het onderzoek gebeurt ahv directe sequenering van alle exonen en flankerende intronen van 3 sarcomeergenen (MYBPC3, MYH7 en TNNT2).

Gen of locus

  • LDLR (NM_000527.4)
  • APOB (NM_000384.2)
  • APOE (NM_000041.3)
  • PCSK9 (NM_174936.3)

Termijn

4-6 maanden

Omschrijving

Familiale hypercholesterolemie (FH, OMIM: #143890) is een autosomaal dominante aandoening waarbij het cholesterol metabolisme verstoord wordt. Met een frequentie van ongeveer 1/500 is heterozygote FH één van de meest voorkomende erfelijke aandoeningen. FH wordt gekenmerkt door verhoogde waarden voor totale cholesterol en LDL cholesterol in het bloed, wat kan leiden tot vroegtijdige hart- en vaatziekten.

De aandoening wordt meestal veroorzaakt door mutaties in het LDL Receptor gen (LDLR, NM_000527.4), maar er zijn ook mutaties beschreven in het APOB gen (NM_000384.2), het PCSK9 gen (NM_174936.3) en het APOE gen (NM_000041.3). Het LDLR gen codeert voor de LDL receptor die normaal LDL cholesterol verwijdert uit het bloed. APOB is het gedeelte van LDL dat interageert met de LDL receptor. Het PCSK9 en APOE eiwit binden eveneens aan de LDL receptor en zorgen respectievelijk voor de intracellulaire degradatie van LDLR en recycling van de receptor naar het celoppervlak. Bij een defect in elk van deze 4 genen kan de LDL cholesterol niet meer voldoende uit het bloed gezuiverd worden en stapelt deze op in de bloedvaten.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch/Predictief (na voorafgaandelijke genetische counseling)

Methode

De screening naar mutaties in het LDLR, PCSK9, APOE en een gedeelte van APOB (c.10200 tot c.11100) gebeurt aan de hand van massieve parallelle sequencing. De mutatie-analyse wordt uitgevoerd met behulp van de ADHv2 MASTR kit (Multiplicom/Agilent), gevolgd door Illumina sequencing.

Onderzoek naar een exonische deletie of duplicatie in het LDLR gen gebeurt ahv MLPA (multiplex ligation dependent probe amplification).

Gen of locus

MYBPC3, MYH7, TNNT2

Termijn

Vraag na

Omschrijving

Familiale Hypertrofe Cardiomyopathie (HCM) is een autosomaal dominante groep van hypertrofe hartafwijkingen gekarakteriseerd door linker ventrikel hypertrofie (LVH) met inbegrip van het interventrikulair septum. De aandoening heeft een frequentie van ongeveer 0.2% in onze bevolking en is klinisch heterogeen met zowel inter­ als intrafamiliale variaties. De primaire oorzaak is een defect van de sarcomeer functie. In ongeveer 60% van de HCM families worden mutaties teruggevonden in één van de 10 HCM ziektegenen (MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT3, MYL2, MYL3, TPM1, ACTC, TNNC1 en PRKAG2). Mutaties in MYH7 en MYBPC3 vertegenwoordigen respectievelijk 40% en 42% van de mutante chromosomen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Het onderzoek gebeurt ahv directe sequenering van alle exonen en flankerende intronen van 3 sarcomeergenen (MYBPC3, MYH7 en TNNT2).

Gen of locus

CDKN2A (p16, p14­ARF)

Termijn

3 maanden

Omschrijving

Erfelijk melanoom is een soort kanker die ontstaat uit de pigmentcellen (melanocyten) van de huid. In ongeveer 10% van de gevallen gaat het over een erfelijke vorm en de helft daarvan is veroorzaakt door een defect in de P16/P14­ ARF genen. Het P16 gen is ook gekend als het CDKN2A gen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Het moleculair onderzoek gebeurt aan de hand van directe sequenering en bestaat uit de screening van alle exonen van het P16 gen en van het exon 1­bêta van het P14­ARF gen. Exonische deleties of duplicaties worden ook nagekeken aan de hand van MLPA.

Gen of locus

FMR1

Termijn

3 -13 weken

Omschrijving

Het fragiele­X syndroom (OMIM 300624) is verantwoordelijk voor 1.5 tot 3% van de mentale retardatie bij jongens, en ongeveer 1% bij meisjes. Het syndroom wordt bijna altijd veroorzaakt door een expansie van een CGG­herhaling in het 5'­onvertaalde gebied van het FMR­1 gen, gelegen op chromosoom Xq27.3. In de normale populatie bedraagt het aantal herhalingen 6 tot 50. Individuen met 59 tot 200 herhalingen zijn drager van een premutatie. De premutatie kan expanderen in een volgende generatie tot meer dan 200 repeats. Allelen met 50 tot 59 repeats hebben een kleine kans op instabiliteit. Bij een volledige mutatie leidt de expansie tot methylatie van de promoter van het FMR­1 gen en afwezigheid van het FMR­1 proteïne in de weefsels. De test wordt ook aangeboden bij onderzoek naar autisme: 2 tot 6% van jongens met autisme hebben een expansie van de CGG­herhaling in het FMR­1 gen. Toepassing

Diagnostiek

  • Dragerschap (X­gebonden)
  • Prenataal

Methode

PCR, Southern blot

Gen of locus

FXN

Termijn

3 maanden

Omschrijving

Friedreich Ataxia (FRDA, OMIM 229300) is een autosomaal recessieve aandoening met een frequentie van ongeveer 1 op 50.000. Het is de meest voorkomende, aangeboren ataxie. Het gen (FXN of X25) bevindt zich op chromosoom 9q en codeert voor een eiwit van 210 aminozuren, frataxine. Het overgrote deel van de patiënten is homozygoot voor een expansie van een GAA trinucleotide expansie in het eerste intron van het gen. Bij normale individuen komen 8 tot 33 herhalingen van de GAA voor, bij patiënten varieert de lengte van 90 tot 1300 GAA eenheden. Bij de overige patiënten werden puntmutaties in het coderende deel van het gen gevonden. Deze patiënten zijn dus heterozygoot voor een puntmutatie en een expansie; er zijn tot nog toe geen patiënten beschreven met 2 puntmutaties en zonder expansie. Toepassing

Diagnostiek

  • Dragerschap (recessief)
  • Presymptomatisch (Predictief)
  • Prenataal

Methode

Southern Blot

Gen of locus

FMR1

Termijn

3-13 weken

Omschrijving

Het FXTAS ('fragiel X geassocieerd tremor­ataxia', OMIM 300623) syndroom wordt veroorzaakt door een premutatie expansie (59 tot 200 herhalingen) van een CGG­herhaling in het 5'­onvertaalde gebied van het FMR­1 gen, gelegen op chromosoom Xq27.3.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

PCR, Southern blot

Gen of locus

UGT1A1

Termijn

8­-13 weken

Omschrijving

Gilbert syndroom (GS, OMIM 143500) is een erfelijke vorm van een chronische, milde, niet­geconjugeerde hyperbilirubinemie. Er wordt geschat dat de aandoening voorkomt bij 3 tot 10% van de bevolking. Een meerderheid van de patiënten is homozygoot voor een extra TA in de TATA box van de promoter van het UGT1A1 gen. Dit gen codeert voor het enzyme 1A1 van het UDPglucuronosyl transferase dat belangrijk is voor glucuronidatie van bilirubine in de lever. De extra TA leidt tot een verminderde expressie van het proteïne. Deze verminderde enzymehoeveelheid is noodzakelijk voor Gilbert syndroom, maar is op zich niet voldoende voor een volledige manifestatie van de symptomen.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

PCR

Gen of locus

SRY

Termijn

vraag na

Omschrijving

Het SRY­gen bevindt zich op de korte arm van het Y­chromosoom, en speelt een fundamentele rol bij de bepaling van het geslacht van een individu. Meestal worden afwijkingen van het Ychromosoom cytogenetisch opgespoord. In zeldzame gevallen is het SRY­gen (samen met andere Y­specifieke sequenties) getransloceerd naar één van de andere chromosomen. Met de DNA test kan ook in zulke gevallen de aan­ of afwezigheid van SRY worden bepaald.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Prenataal

Methode

De test gebeurt op basis van PCR. Puntmutaties in SRY worden niet routine­matig opgespoord.

Gen of locus

F8

Termijn

4­6 maanden

Omschrijving

Hemofilie is een ziekte die te wijten is aan een afwijking van een coagulatiefactor. Hemofilie A (FVIII, OMIM 306700) is een Xgebonden aandoening veroorzaakt door mutaties in het factor VIII gen op chromosoom Xq28. Patiënten met een ernstig fenotype hebben 45% kans op een inversie in het factor VIII gen. De moleculaire defecten bij de andere ernstige gevallen en bij alle matige en milde vormen van hemofilie A zijn zeer heterogeen en variëren van puntmutaties (missense, nonsense, frameshifts) tot deleties of duplicaties van één of meer exonen van het factor VIII gen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (X­gebonden)
  • Prenataal

Methode

Southern blot, MLPA, sequenering, koppelingsanalyse met polymorfe merkers

Gen of locus

F9

Termijn

vraag na

Omschrijving

Hemofilie is een ziekte die te wijten is aan een afwijking van een coagulatiefactor. Hemofilie B (FIX, OMIM 306900) is een Xgebonden aandoening veroorzaakt door mutaties in het factor IX gen op chromosoom Xq27.1. De moleculaire defecten zijn zeer heterogeen en variëren van puntmutaties (missense, nonsense, frameshifts, splice en promotor) tot deleties van één of meer exonen van het factor VIII gen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (recessief of X­gebonden)
  • Prenataal

Methode

MLPA, sequenering

Gen of locus

PMP22 (deletie)

Termijn

6-13 weken

Omschrijving

HNPP ('Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies', OMIM 162500) is een langzaam progressieve, erfelijke, neuromusculaire aandoening die een individu zeer gevoelig maakt voor zenuwschade door druk, rekken of herhaald gebruik. De deletie van PMP22 komt voor bij 75­90% van de familiale gevallen. In de rest van de families wordt de aandoening veroorzaakt door puntmutaties in het PMP22 gen. Bij sporadische gevallen wordt in minder dan 40% een deletie van HNPP gevonden. De reciproke duplicatie is geassocieerd met Charcot­Marie­Tooth type 1A.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

MLPA

Gen of locus

HFE

Termijn

2-4 weken

Omschrijving

Hereditaire hemochromatose (HH) is een autosomaal recessieve aandoening met een frequentie van ongeveer 1 op 400. De carrierfrequentie bedraagt dus ongeveer 1 in 10. Het hemochromatose­gen (HLA­H of, bij voorkeur, HFE) is gelokaliseerd op chromosoom 6p. Ongeveer 80% van alle patiënten in de Belgische bevolking zijn homozygoot voor een G naar A transitie op positie 845 in het gen. Deze mutatie veroorzaakt een Cys naar Tyr substitutie t.h.v. codon 282 (p.Cys282Tyr). Een tweede mutatie is een A naar T mutatie op positie 193, die een Ser naar Cys substitutie veroorzaakt t.h.v. codon 65 (p.Ser65Cys). Ook deze is geassocieerd met HH, maar minder uitgesproken dan p.Cys282Tyr. Er is een andere mutatie beschreven, nl. een C naar G transversie op positie 187 (His naar Asp t.h.v. codon 63 of p.His63Asp) die frequent is in de normale bevolking, en als een polymorfisme wordt beschouwd. De combinatie p.Cys282Tyr/p.His63Asp veroorzaakt slechts in 1% van de gevallen klinische symptomen. De test detecteert de normale en de afwijkende sequentie, en is bruikbaar voor diagnose en carrierdetectie.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (recessief)

Methode

De test bestaat uit een PCR amplificatie met FRET­detectie

Gen of locus

HTT/HD

Termijn

4­6 weken

Omschrijving

De ziekte van Huntington is een autosomaal dominante aandoening die in alle gevallen wordt veroorzaakt door een defect in het huntingtine­gen (HTT) op chromosoom 4p16. Het defect bestaat uit een expansie van de normale (CAG)n repeat in het 5' uiteinde van het gen. Patiënten met een repeat van 40 of meer (volledige penetrantie) zullen de ziekte zeker ontwikkelen in de loop van hun leven en hun kinderen hebben één kans op twee om het zieke gen te erven. Risicodragers die vallen in het gebied van de gereduceerde penetrantie (36­39 repeats) lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte van Huntington op latere leeftijd maar men kan niet voorspellen of de ziekte al dan niet tot uiting komt. Risicodragers die vallen in de intermediaire zone (27­35 repeats) zullen de ziekte van Huntington zelf niet krijgen. Wanneer het gen wordt doorgegeven aan de volgende generatie kan het aantal repeats echter toenemen (expansie). Er wordt algemeen aangenomen dat personen met een CAG­repeat van 26 of minder, de ziekte van Huntington niet zullen krijgen (en ook niet aan hun kinderen kunnen doorgeven). De langere (CAG)n repeats zijn onstabiel en kunnen nog in lengte toenemen of afnemen wanneer zij door meiose gaan. Dit is vooral het geval tijdens spermatogenese. Een normaal resultaat sluit de ziekte van Huntington uit. Een afwijkend resultaat bevestigt de diagnose. Afhankelijk van de repeat­lengte zal de aandoening vroeger optreden. De meeste repeats tussen 40 en 70 kunnen best NIET strikt geïnterpreteerd worden mbt de beginleeftijd of de ernst van de symptomen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)
  • Prenataal

Methode

De test bestaat uit een PCR amplificatie van de CAG­repeat. Een variatie van ±1 repeat is mogelijk voor allelen tot en met 42 repeats, voor de grotere geëxpandeerde allelen vanaf 43 repeats kan een variatie van maximum ±3 repeats optreden.

Gen of locus

SPINK/CFTR

Termijn

8 weken

Omschrijving

Bij patiënten met (ideopatische) pancreatitis worden mutaties teruggevonden in het CFTR­gen of in SPINK1, meestal in heterozygote toestand. De familiale vorm wordt meestal veroorzaakt door mutaties in PRSS1.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

  1. CFTR : kijk bij mucoviscidose
  2. SPINK1: p.N34S door middel van directe sequenering

Gen of locus

AR (NM_000044.2)

Termijn

8 weken

Omschrijving

Het Androgeen Receptor gen (AR gen) is gelegen op het Xchromosoom. Het normale aantal CAG herhalingen in exon 1 van dit gen is 22 ±3 (SD). Een expansie van de CAG repeat geeft bij mannen aanleiding tot het Kennedy syndroom (OMIM 313200), ook spinale en bullaire musculaire atrofie of SBMA genoemd, een neurodegeneratieve aandoening.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (X-­gebonden)

Methode

Het aantal repeats wordt bepaald door middel van een PCR amplificatie van het fragment dat de CAG repeat omvat, gevolgd door fragmentanalyse op een DNA sequencer.

Gen of locus

PTPN11

Termijn

4 -6 maanden

Omschrijving

Leopard syndroom (OMIM 151100) is een autosomaal dominante aandoening die een aantal kenmerken gemeenschappelijk heeft met Noonan syndroom (NS). Leopard syndroom wordt gekarakteriseerd door een groot aantal lentigines en café­au­lait vlekken, dysmorfe gelaatskenmerken en hartproblemen. Twee missense mutaties in het PTPN11 gen (p.Y279C in exon 7 en p.T468M in exon 12), het gen dat ook verantwoordelijk is voor Noonan syndroom, worden typisch gevonden bij patiënten met Leopard syndroom.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

De exonen waarin de tot nog toe beschreven mutaties gelokaliseerd zijn worden onderzocht door sequenering.

Gen of locus

TP53 (p53)

Termijn

3 maanden

Omschrijving

Li­Fraumeni syndroom (LFS) is een (familiaal) kankersyndroom waarbij sarcoma, borstkanker, leukemie, osteosarcoma, melanoom, darmkanker, pancreaskanker, bijnierschorstumoren en hersentumoren kunnen voorkomen, in verschillende combinatie. Bij meer dan 50 % van de patiënten met een diagnose van LFS wordt een mutatie in het TP53 (p53) gen gevonden.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Combinatie van directe sequenering en MLPA van het TP53 gen.

Gen of locus

KCNH2, KCNQ1

Termijn

vraag na

Omschrijving

De congenitale Lang­QT syndromen (LQTS) worden veroorzaakt door mutaties in zes genen: KCNQ1 (KvLQT1), KCNH2 (HERG), SCN5A, Ankyrin B, KCNE1 (of MinK) en KCNE2 (of MiRP1). Mutaties geven aanleiding tot respectievelijk LQT1, 2, 3, 4, 5 en 6. De LQTS worden veelal autosomaal dominant overgeërfd als het Romano­Ward syndroom (mutaties in één van de zes gekende LQT genen). Het Jervell­Lange­Nielsen syndroom (mutaties in KvLQT1 of KCNE1) wordt autosomaal recessief overgeërfd en gaat gepaard met congenitale doofheid. Mutaties in het KvLQT1 gen zijn het frequentst en geven vaak aanleiding tot symptomen bij fysieke inspanning; de minder frequente mutaties in het SCN5A gen geven eerder symptomen bij rust. De huidige diagnostische criteria hebben een sensitiviteit onder 40% zodat vaak alleen de DNA­diagnostiek zekerheid kan bieden over de diagnose van LQTS. Voor verschillende van deze genen is rechtstreeks moleculair onderzoek mogelijk. De strategie wordt beïnvloed door het klinisch beeld.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Het onderzoek gebeurt ahv directe sequenering van alle exonen en flankerende intronen.

Formulier

Download

Gen of locus

MTHFR

Termijn

2-4 weken

Omschrijving

Methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) katalyseert de synthese van 5­methyltetrahydrofolaat, de methyl donor voor methionine synthese en de precusor voor S­adenosylmethionine. S­adenosylmethionine is de universele donor voor methylatie reacties. Op die manier is MTHFR een essentieel enzyme in de remethylatie van homocysteïne naar methionine. De c.665C>T (oude nomenclatuur: C677T) mutatie geeft aanleiding tot een substitutie van alanine door valine op positie 222 in het proteïne (A222V). Dit is een thermolabiele variant van het enzyme, met een verlaagde activiteit. De allelfrequentie van deze variant ligt tussen 30 en 40% in de Westerse bevolking. De variant wordt beschouwd als een risicofactor voor hart­ en vaatziekten en nierfunctiestoornissen. Er zijn nog verschillende andere klinische presentaties geassocieerd met de c.665C>T variant, vooral in combinatie met een verlaagd foliumzuur.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (recessief)

Methode

In de test wordt deze specifieke variant opgespoord met PCR met FRET detectie.

Gen of locus

AZF genen

Termijn

3-5 weken

Omschrijving

In bijna 15% van de gevallen met azoöspermie of extreme oligospermie worden deleties gevonden in 3 onderscheiden regio's op de lange arm van het Y­chromosoom (AZFa, b en c). In deze test worden tenminste 90% van de mogelijke deleties geïdentificeerd.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

De test detecteert, dmv PCR, specifieke DNA sequenties in de drie regio's op Yq, AZFa,b en c. De test omvat de merkers sY84, sY127, sY86, sY134, sY254, sY255 met ZFY/ZFX en SRY als controle

Gen of locus

BAT­25, BAT­26, D5S346, D17S250, D2S123, TGFßII, BAT­40, D17S787, D18S58, D18S69

Termijn

3 maanden

Omschrijving

Microsatelliet instabiliteit (MSI) is een indicator voor een defect in het DNA­herstelmechanisme (MMR) in het tumorweefsel van een darmkanker­patiënt . MSI­analyse is in feite de moleculaire bevestiging van de diagnose van Lynch syndroom en is bijgevolg belangrijk in de preselectie van de screeningsgroep van HNPCCpatiënten.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

Multiplex­PCR en fragment­analyse van 10 MSI­merkers.

Gen of locus

MTTL1 (tRNALeu 3243A>G)

Termijn

8-13 weken

Omschrijving

Er zijn verschillende genen die een rol spelen bij MELAS (MITOCHONDRIAL MYOPATHY, ENCEPHALOPATHY, LACTIC ACIDOSIS, AND STROKE­LIKE EPISODES, OMIM 540000). Het MTTL1 mitochondrial gen is er slechts één van. Een A naar G mutatie op positie 3243 in het mitochondriaal DNA is relatief frequent. Deze typische MELAS mutatie is ook beschreven bij patiënten met diabetes, diabetes plus doofheid en/of maculopathie. De mutatie is verantwoordelijk voor sommige gevallen van MODY.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

PCR met restrictie­digestie.

Gen of locus

CFTR (NM_000492.3)

Termijn

2-4 weken

Omschrijving

Mucoviscidose (cystische fibrose of CF, OMIM: 219700) is een recessieve aandoening, veroorzaakt door mutaties in het het “Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator” of CFTR gen op chromosoom 7q31. De frequentie van mucoviscidose bedraagt 1/2500, in de Belgische populatie is ongeveer 1/25 drager van een CFTR mutatie. Patiënten met mucoviscidose zijn homozygoot voor een bepaalde mutatie of samengesteld heterozygoot voor twee verschillende defecten. Bij patiënten met (idiopatische) pancreatitis werden eveneens mutaties in het CFTR gen gevonden. Daarnaast kan ook in het kader van onderzoek naar de mogelijke oorzaak van een fertiliteitsprobleem en/of bij de voorbereiding van in vitro fertilisatie het DNA van de patiënt onderzocht worden op mutaties in het CFTR gen. Er werden immers mutaties gevonden in het CFTR gen bij mannen met een congenitale afwezigheid van de vas deferens (CBAVD).

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (recessief)
  • Prenataal

Methode

Het routine­onderzoek naar mutaties in het CFTR gen gebeurt aan de hand van de Elucigene CF­EU2v1 kit. De test detecteert ongeveer 93% van alle mutaties in de Belgische populatie.

Gen of locus

MEN1

Termijn

8-13 weken

Omschrijving

Het MEN1 syndroom is een zeldzame erfelijke ziekte waarbij in diverse klieren en organen gezwellen ontstaan. De gezwellen kunnen goedaardig en kwaadaardig zijn, en ontstaan in klieren, organen en weefsels die hormonen produceren. De naam is een afkorting van Multipele Endocriene Neoplasie syndroom type 1.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Het MEN1 gen wordt volledig onderzocht aan de hand van directe sequenering en MLPA van alle exonen.

Gen of locus

RET

Termijn

8-13 weken

Omschrijving

Bij het MEN2 syndroom ontstaan er meestal gezwellen in meer dan één klier, orgaan of weefsel. De gezwellen zijn doorgaans goedaardig, maar kunnen kwaadaardig worden. Er zijn bijna altijd gezwellen in de schildklier. De genetische oorzaak van de MEN2 syndroom is een defect in het RET proto­oncogen. Bij patiënten met feochromocytoom worden ook RET mutaties gevonden. Dit gen codeert voor een receptor tyrosine kinase. In het geval van MEN 2A, MEN 2B en familiaal medullair schildkliercarcinoom (FMTC) komen de overerfbare mutaties herhaaldelijk voor in een beperkt aantal codons (typisch in cysteïne residu's) in RET.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Alle exonen van het RET proto­oncogen worden nagekeken aan de hand van directe sequenering.

Gen of locus

DMPK

Termijn

  • PCR+ TP PCR: 6-8 weken
  • Southern blot: 16­-24 weken

Omschrijving

Myotone Dystrofie (Dystrophia Myotonica (DM) of ziekte van Steinert, OMIM 160900) is een zeldzame erfelijk overdraagbare spierziekte die bij 1 op 8000 individuen voorkomt. Het verantwoordelijke gen, het 'myotonic protein kinase' of DMPK is gelegen op chromosoom 19q13.3. In het 3' onvertaalde gebied van het DMPK gen bevindt zich een CTG herhaling die in de normale individuen 4 tot 36 maal herhaald wordt. Bij DM patiënten met milde vormen wordt deze CTG 51 tot 150 maal herhaald, terwijl bij klassieke en congenitale vormen het aantal herhalingen meer dan 150 maal herhaald wordt.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)
  • Prenataal

Methode

PCR, TP­PCR, Southern blot

Gen of locus

PTPN11

Termijn

4-6 maanden

Omschrijving

Noonan syndroom (NS, OMIM 163950) is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekenmerkt door dysmorfe gelaatskenmerken, een relatief klein gestalte en hartproblemen. Bij ongeveer 50% van de patiënten met een klinische diagnose van Noonan syndroom worden mutaties gevonden in het PTPN11 gen, dat codeert voor het tyrosine fosfatase SHP­2 . Er zijn intussen ook de novo kiembaan mutaties in het KRAS gen beschreven bij patiënten met Noonan syndrome (NS3), maar het gaat om minder dan 5% van de gevallen. Een andere vorm van Noonan syndroom (NS4) wordt veroorzaakt door mutaties in het SOS1 gen.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

De exonen waarin de tot nog toe beschreven mutaties gelokaliseerd zijn worden onderzocht door directe sequenering.

Formulier

Download (pdf)

Gen of locus

PABPN1 (NM_004643.3)

Termijn

8 weken

Omschrijving

Oculopharyngeale musculaire dystrofie (OPMD) is een adult­onset aandoening met symptomen zoals progressieve slikproblemen (dysphagia), hangende oogleden (ptosis) en verzwakking van de armen (proximal limb weakness). De autosomaal dominante vorm van OPMD wordt veroorzaakt door een korte expansie van een GCN repeat in exon 1 van het PABPN1 gen op chromosoom 14q11. Normale allelen tellen 10 GCN repeats (vroeger beschreven als 6 GCG repeats), geëxpandeerde allelen hebben 12 tot 17 GCN repeats (vroeger 8 tot 12 GCG repeats). Het tussenliggend allel van 11 GCN repeats (vroeger 7 GCG repeats) komt voor bij 1 tot 2 % van de bevolking maar beïnvloedt wel het fenotype van patiënten met autosomaal dominante OPMD: patiënten met 1 geëxpandeerd allel van 12 tot 17 repeats en 11 repeats op het andere allel vertonen een ernstiger fenotype. Homozygositeit voor (GCN)11 veroorzaakt een recessieve variant van OPMD.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch/Predictief (na voorafgaandelijke genetische counseling)

Methode

Het aantal repeats wordt bepaald na een PCR amplificatie van het fragment dat de GCN repeat omvat, gevolgd door fragmentanalyse op een DNA sequencer.

Gen of locus

SDHB, SDHD

Termijn

6 maanden

Omschrijving

Kiembaanmutaties in de succinaat dehydrogenase genen (SDH) zijn verantwoordelijk voor het familiaal voorkomen van paragangliomen (feochromocytomen en glomustumoren), die zich typisch in het hoofd­hals gebied ontwikkelen. Deze genen coderen voor verschillende subunits, o.a. SDHB en SDHD. Mutaties in deze genen worden ook teruggevonden in patiënten met een "Cowden­like" syndroom.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (predictief)

Methode

Alle exonen van de SDHB en/of SDHD genen en hun flankerende intronische gebieden worden aan de hand van directe sequenering en MLPA onderzocht.

Gen of locus

PAX2

Termijn

6 maanden

Omschrijving

Het renaal coloboom syndroom (OMIM 120330) is een autosomaal dominante aandoening veroorzaakt door mutaties in het PAX2 gen. In de test werd gezocht naar mutaties in de exonen 2, 3, 4 en 5 van het gen, die coderen voor het "paired box domain" (2,3,4) en het "octapeptide domain".

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Prenataal

Methode

De exonen 2, 3, 4 en 5 worden onderzocht door sequenering.

Gen of locus

15q11­13

Termijn

8-13 weken

Omschrijving

Prader­Willi syndroom (PWS, OMIM 176270) is een zeldzame aandoening die gekenmerkt wordt door ontwikkelingsproblemen, obesitas en een verhoogd risico op psychotische stoornissen. PWS wordt veroorzaakt door hetzij een maternele disomie van chromosoom 15 (beide chromosomen van moederlijke afkomst; 30 % van de gevallen) hetzij een microdeletie op het paterneel chromosoom 15 (60­70% van de gevallen). Deze aandoening wordt in zeldzame gevallen veroorzaakt door "imprinting center" mutaties in de PWS regio. Beide afwijkingen leiden tot de afwezigheid van een functionele, paternele contributie van genen, in een regio die onderhevig is aan imprinting. Het reciproke defect veroorzaakt Angelman syndroom (AS).

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Prenataal

Methode

MS­MLPA

Gen of locus

BMPR2, ALK1, ENG

Termijn

vraag na

Omschrijving

Primaire pulmonaire hypertensie (PPH) of primaire pulmonaire arteriële hypertensie (PAH) wordt gekenmerkt door een verspreide obstructie en verstopping van de kleinste arteries in de longen. Als gevolg hiervan moet het rechter hartventrikel de druk opvoeren om de bloedvoorziening van de longen te garanderen. Progessief gaat het hart falen, een situatie die snel letaal wordt. Bij familiale gevallen ligt de oorzaak meestal in een defect in het BMPR2 gen. Maar patiënten met of zonder BMPR2 defect zijn doorgaans klinisch niet te onderscheiden.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

MLPA

Gen of locus

MUTYH

Termijn

3 maanden

Omschrijving

MYH geassocieerde polyposis (MAP) is een recessief erfelijke vorm van polyposis. Het MYH proteïne speelt een rol in het 'Base Excision Repair' (BER) mechanisme. MAP treedt bijgevolg enkel op wanneer bij de patiënt op beide allelen van het MYH gen een mutatie gevonden wordt.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (recessief)
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Sequeneren van de 16 exonen van het MYH­gen.

Gen of locus

MECP2

Termijn

3 maanden

Omschrijving

Rett syndroom is een X­gebonden, dominante ontwikkelingsstoornis, die gekenmerkt wordt door een vertraagde, en nadien regressieve, ontwikkeling bij (jonge) meisjes, met eventueel microcephalie en ataxie, en onder andere stereotype bewegingen van de handen, groeiachterstand en scoliose. De frequentie wordt geschat op 1/15.000 meisjes, en de aandoening treedt meestal de novo op. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het MECP2 gen op Xq28. MECP2 is een proteïne dat bindt aan de methyl­cytosine in CpG dinucleotiden, en een rol speelt in de regulatie van transcriptie/repressie van andere genen. Het gen bestaat uit 4 coderende exonen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (X­gebonden)
  • Prenataal

Methode

De screening naar mutaties gebeurde ahv sequentieanalyse, waarbij de coderende regio van exon 1 tem exon 4 worden onderzocht. Deze gebieden bevatten meer dan 95% van alle gepubliceerde mutaties. Deletie­onderzoek gebeurt met MLPA

Gen of locus

11p15.5 (L1T1­H19)

Termijn

8-13 weken

Omschrijving

Het Silver­Russell syndroom (SRS, of Russell­Silver syndroom,RSS OMIM 180860) is een naar wordt aangenomen genetische aandoening. Het uit zich in een kleine lichaamslengte (zonder inhaalgroei), een normale hoofdomtrek voor de leeftijd, een driehoekig gelaat, een lage oorstand en naar binnen gebogen pinken. Het syndroom blijft echter vrij heterogeen. Verschillende publicaties melden dat ongeveer 30 tot 35 % van de patiënten een afwijking vertonen van het methylatiepatroon op 11p15 als gevolg van een imprinting defect, terwijl dat bij 5 % een gevolg zou zijn van een maternele uniparentele disomie. De afwijkende methylatie is het spiegelbeeld van wat bij Beckwith­Wiedemann syndroom wordt gezien.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Prenataal

Methode

MS­MLPA

Gen of locus

SPG4

Termijn

4-6 maanden

Omschrijving

Er zijn verschillende genen die een rol spelen bij autosomaal dominante spastische paraparese (AD­HSP). Dit is een heterogene groep van erfelijke neurologische afwijkingen die gekenmerkt worden door progressieve spasticiteit van de onderste ledematen. Tot nog toe zijn vijf AD­HSP loci beschreven op chromosoom 14q, 2p, 15q, 8q en 12q. Mutaties in het het spastine gen (SPG4) op chromosoom 2p22­p21 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 40% van alle AD­HSP. Het SPG4 gen codeert voor spastine, een lid van de ATPase eiwitfamilie.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Gen of locus

SMN1

Termijn

6 weken

Omschrijving

Spinale Musculaire Atrofie (SMA) is een recessieve aandoening die in de meeste gevallen wordt veroorzaakt door een deletie van het SMN1 (of SMNt) gen op chromosoom 5q13. De deletie van het SMN1­gen komt voor bij meer dan 90 % van de SMA patiënten met type I (Werdnig­Hoffmann), type II en type III (KugelbergWelander). In enkele gevallen werden puntmutaties in het gen ontdekt. Voorlopig is de moleculaire basis voor de verschillende types SMA niet precies gekend, en kan er geen onderscheid worden gemaakt met deze test.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (recessief)
  • Prenataal

Methode

De routine­test detecteert de deletie van het SMN1­gen aan de hand van kwantitatieve PCR (MLPA). Deze kwantitatieve test is bruikbaar voor directe carrier testing.

Gen of locus

  • SCA1 of ATXN1 (NM_000332.3) op chromosoom 6p23
  • SCA2 of ATXN2 (NM_002973.3) op chromosoom 12q24.1
  • SCA3 of ATXN3 (NM_004993.5) op chromosoom 14q32.1
  • SCA6 of CACNA1A (NM_023035.2) op chromosoom 19p13
  • SCA7 of ATXN7 (NM_000333.3) op chromosoom 3p

Termijn

6 weken

Omschrijving

Spinocerebellaire ataxie is een groep van zeldzame neurodegeneratieve aandoeningen die autosomaal dominant worden overgeërfd. SCA patiënten worden gekenmerkt door coördinatie­ en evenwichtsstoornissen, spraakproblemen en/of oogafwijkingen. De frequentie van de aandoening bedraagt ongeveer 1 à 3 op 100.000. Verschillende genen zijn gelinkt aan spinocerebellaire ataxie. Meestal is een abnormale expansie van een CAG repeat in deze genen de oorzaak van de aandoening. Momenteel zijn DNA tests beschikbaar voor spinocerebellaire ataxie veroorzaakt door expansie van de CAG repeat in SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 en SCA7. Een positief resultaat zou de patiënt catalogeren binnen één van deze gekende types. Wanneer de diagnose wordt bevestigd bij een persoon betekent dit dat één van zijn ouders en wellicht ook andere familieleden het afwijkend gen dragen. Verdere genetische counseling is dan aangewezen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch/Predictief (na voorafgaandelijke genetische counseling)

Methode

De lengte van de DNA fragmenten die de repeat omvatten wordt na het uitvoeren van een PCR reactie bepaald op een DNA sequencer.

Gen of locus

HOXA13, HOXD13, TBX5, GJA1, NOG

Termijn

vraag na

Omschrijving

Er zijn verschillende genen die een rol spelen bij synpolydactylie en polydactylie, autosomaal dominante aandoeningen.

  1. Synpolydactylie (SPD, OMIM 186000) wordt veroorzaakt door mutaties in het HOXD 13 gen.
  2. Holt Oram symdroom (HOS, OMIM 142900) wordt veroorzaakt door mutaties in het TBX5 gen.
  3. Hand­foot­genital­syndroom (HFGS, OMIM 140000) wordt veroorzaakt door mutaties in het HOXA13 gen.
  4. Proximal symphalangism (SYM1, OMIM 185800) wordt veroorzaakt door mutaties in het NOG gen.
  5. Oculo­dento­digital dysplasia syndroom (ODDD, OMIM 164200) wordt veroorzaakt door mutaties in het GJA1 gen.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

Sequenering van de verschillende genen, afhankelijk van de precieze indicatie.

Gen of locus

TPMT

Termijn

2-3 weken

Omschrijving

De mogelijke toxiciteit van azathioprine (Imuran) en 6­ mercaptopurine (Puri­nethol) wordt deels bepaald door de metabolieten die gevormd worden wanneer deze geneesmiddelen gemetaboliseerd worden. Thiopurine methyltransferase (TPMT) is één van de enzymen in het metabolisatie­pad van de thiopurines. Polymorfismen in het gen dat codeert voor TPMT veroorzaken een verminderde tot afwezige activiteit van dit enzyme. In dat geval zullen azathioprine en 6­mercaptopurine voornamelijk worden omgezet in metabolieten die beenmergsuppressie of levertoxiciteit veroorzaken. Allergische reacties en pancreatitis bij therapie met azathioprine of 6­mercaptopurine hangen niet samen met de aanwezigheid van TPMT polymorfismen. Er worden drie polymorfismen in het TPMT­gen getest via directe sequentieanalyse: G238C (exon 5), G460A (exon 7) en A719G (exon 10). De drie geteste polymorfismen kunnen bij Caucasische patiënten een verklaring geven voor 80­95% van de verminderde tot afwezige activiteit van het TPMT­enzyme en de daaruit volgende toxiciteit door azathioprine en 6­mercaptopurine. 5 tot 20% van de verminderde activiteit blijft onverklaard door deze polymorfismen; dus niet alle afwijkende TPMT polymorfismen worden gedetecteerd in deze test.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

Sequencing van de overeenkomstige exonen 5, 7 en 10.

Termijn

vraag na

Omschrijving

Aan de hand van polymorfe merkers op chromosoom 7 wordt de overerving van dit chromosoom nagekeken, om een eventuele uniparentele disomie van chromosoom 7 (UPD 7) aan te tonen of uit te sluiten.

Toepassing

Diagnostiek (DNA van beide ouders is noodzakelijk voor het onderzoek)

Methode

PCR en fragmentanalyse

Gen of locus

VHL

Termijn

8­-13 weken

Omschrijving

Het syndroom van Von Hippel­Lindau is erfelijke kankersyndroom dat veroorzaakt wordt door een defect in het VHL gen. De aanwezigheid van een mutatie leidt tot een verhoogde kans op het ontstaan van hemangioblastomen in de hersenen, de ruggegraat en de retina, van renale cysten en 'clear cell' renaal carcinoom en van feochromocytoom.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Alle exonen van het VHL gen worden onderzocht aan de hand van directe sequenering en MLPA.

Gen of locus

ARX

Termijn

vraag na

Omschrijving

Mutaties in het ARX gen zijn verantwoordelijk voor een vorm van X­gebonden mentale retardatie, meestal geassocieerd aan neurologische afwijkingen (dystonie van Partington, X­gebonden West syndroom, myoclone epilepsie). Indien een mutatie wordt gevonden betreft dit in meer dan 85% van de gevallen een expansie van één van beide alanine­herhalingen in het exon 2 van het ARX gen. Daarnaast zijn mutaties in ARX eveneens verantwoordelijk voor de X­gebonden vorm van lissencephalie met abnormale genitaliën (XLAG). In dit geval gaat het om truncerende mutaties of missense­mutaties verspreid over het ganse gen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (recessief of X­gebonden)
  • Prenataal

Methode

PCR

Termijn

vraag na

Omschrijving

Tijdens de vroege ontwikkeling van het vrouwelijke embryo zal in elke cel een van de twee X­chromosomen willekeurig geïnactiveerd worden. Dit heet X­inactivatie of Lyonisatie. In het kader van onderzoek naar een mogelijke X­gebonden aandoening werd nagegaan of er evidentie is voor ´skewing´ van de inactivatie van het X­chromosoom. In de normale bevolking is het percentage X­inactivatie van één of ander allel verdeeld volgens een Gauss curve met 50% als midden. Vanaf een verhouding van 10%:90% in de ene of de andere richting spreekt men van ´skewing´ van de Xinactivatie.

Toepassing

Diagnostiek

Methode

PCR en restrictie­digestie met een methylatie gevoelig enzyme

Gen of locus

RET

Termijn

8­-13 weken

Omschrijving

De Ziekte van Hirschsprung is een aangeboren, chronische darmaandoening. In een deel van het darmstelsel ontbreken de zenuwcellen. Dit syndroom wordt in sommige (familiale) gevallen veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het RET proto­oncogen.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Presymptomatisch (Predictief)

Methode

Alle exonen van het RET proto­oncogen worden nagekeken aan de hand van directe sequenering.

Gen of locus

SERPINA1

Termijn

6­-10 weken

Omschrijving

Alfa1­antitrypsine­deficiëntie, ook wel AAD of A1AT­tekort genoemd (OMIM #613490), is een erfelijke metabole stoornis, die aanleiding geeft tot aantasting van de alveoli en longemphyseem, en tot leverstoornissen als gevolg van intracellulaire inclusies. De verschijningsvormen van de alfa1­antitrypsine­deficiëntie variëren van mild tot ernstig. Levercirrose is zeldzaam, maar er is wel een verhoogd risico op hepatocellulair carcinoom. Er zijn verschillende mutaties beschreven in het alfa1­antitrypsine gen (SERPINA1; alias: alfa1­AT, A1AT, protease inhibitor 1, PI), waaronder de p.Glu366Lys (oude nomenclatuur: E342K) mutatie die aanleiding geeft tot de zogenaamde Z variant, en de p.Glu288Val (oude nomenclatuur: E264V) mutatie die zorgt voor de S variant. Het homozygote Z/Z fenotype is vrij zeldzaam maar veroorzaakt de ernstigste vorm van de aandoening. Het samengesteld heterozygote S/Z fenotype komt wat vaker voor, en is milder dan het Z/Z fenotype. Lichtere alfa1­antitrypsine afwijkingen komen voor bij individuen die homozygoot zijn voor S/S en bij de heterozygote dragers Z/­ en S/­.

Toepassing

  • Diagnostiek
  • Dragerschap (recessief)

Methode

Gericht onderzoek naar de 2 frequente mutaties in het alfa1­ antitrypsine gen, nl. p.Glu366Lys (Z variant) in exon 5 en p.Glu288Val (S variant) in exon 3. De test bestaat uit een PCR amplificatie met FRET­detectie.

Laatste aanpassing: 30 juni 2021