Deze website draagt het AnySurferlabel, een Belgisch kwaliteitslabel voor toegankelijke websites. Meer informatie vindt u op www.anysurfer.be.

UZ Leuven

HOOG CONTRAST
  • NL

Hepatologie

Home > Diensten > Hepatologie > Over ons > Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijke publicaties van de stafleden:

Pub Med :

Lirias KULeuven

Translationeel onderzoek:

• Moleculaire mechanismen van polycystische leverziekte (PCLD): Frederik Temmerman

There is no medical treatment approved for PCLD and to date, the only definitive treatment in those patients with large liver volumes is liver transplantation (LT) (Pirenne et al. 2001). Other surgical therapies include a variety of procedures to reduce liver volume. However, they are only partially effective, are associated with risks of morbidity and mortality, and at the end they do not change the natural course of the disease because cysts recur . Therefore, in an era of organ shortage, other therapeutic options to reduce cyst volume need to be assessed, especially because liver function in patients with symptomatic liver polycystosis stays normal.
A better understanding of the pathophysiology and the availability of animal models have already facilitated the development of preclinical trials and identification of promising candidate drugs. In this regard, we - and the Mayo Clinic confirmed our data - recently demonstrated that somatostatin analogues binding to the somatostatin receptor subtype 2 (SSTR2) and reducing the cytosolic cyclic adenosine monophosphate (cAMP) concentration ([cAMP]cyt) diminish liver volume (van Keimpema et al. 2009; Hogan et al. 2010). The aim of this translation project is to strengthen the insights in molecular pathways in PCLD, and to define new molecular targets for potential treatments, based on research in human cholangiocytes, on human liver tissue, in rodents with PCLD, and finally in PCLD patients.

• Aanzuivering, karakterisatie en maturatie van hepatocyt-achtige cellen door differentiatie uit pluripotente stamcellen : Philip Roelandt


De voorbije jaren werd een protocol voor leverdifferentiatie ontwikkeld voor knaagdier multipotente adulte progenitorcellen (MAPC). Het eerste doel van dit project is de aanpassing van het protocol voor humane embryonale stamcellen (ESC) en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC). Door middel van het huidig differentiatieprotocol wordt echter nog een mix van hepatoblasten, immature en mature hepatocyt-achtige cellen gegenereerd.
Het tweede doel van dit project is het isoleren en aanzuiveren van hepatocyt-achtige cellen op verschillende stadia van differentiatie op basis van celmembraan antigenen en virale vectoren.
 Tenslotte zal geprobeerd worden de geïsoleerde fractie van hepatocyt-achtige cellen verder te matureren (additionele cytokines en groeifactoren, co-cultuur met mesenchymale cellen, 3D celcultuur en specifieke genoverexpressie) en het in vivo potentieel na te kijken.

• Onderzoek naar de virale evolutie van HCV in functie van ziekteprogressie en antivirale therapierespons. Onder leiding van Annemieke Vandamme


HCV gerelateerde chronische hepatitis is een belangrijke doodsoorzaak wereldwijd. Meer dan 170 miljoen mensen zijn geïnfecteerd met dit virus. HCV infectie wordt gekarakteriseerd door een complex samenspel tussen virus en gastheer. De genetica van het virus alsook van de patiënt bepalen reeds van in het begin de ziekteprogressie, gaande van spontane clearance van het virus tot chronische infectie die uiteindelijk tot leverkanker kan leiden. Het virus kan met succes bestreden worden in een groot deel patiënten, alweer afhankelijk van zowel de virale als de gastheer genetica. Daartegenover staat dat virale resistentie een grote struikelblok is voor therapeutisch succes in de rest van de patiënten.
De nauw verwante virussen in de totale viruspopulatie in de patiënt, quasispecies genaamd, evolueren onder de constante druk van het immuunsysteem en de therapie. In dit project willen we de nodige in vitro en in silico technieken ontwikkelen om de evolutie van het virus in de gastheer te bestuderen, in relatie met ziekteprogressie en therapierespons. Hierbij aansluitend willen we ook het ontstaan van resistentie onder therapie bestuderen.
Deze resultaten kunnen rechtsreeks gebruikt worden bij het behandelen en opvolgen van HCV geïnfecteerde patiënten en zullen clinici helpen om patiënten gepast en individueel te begeleiden en een geschikte geïndividualiseerde behandeling op punt te stellen.

• Hepatocytaire differentiatie van de hepatische progenitorcellen in acute en chronische hepatocytaire menselijke leverziekten : Aezam Katoonizadeh


In principe zijn het de hepatocyten die regeneren na leverbeschadiging. Echter, wanneer het verlies van hepatocyten te groot is of gecombineerd gaat met de inhibitie van de proliferatieve capaciteit van de  mature hepatocyten, zijn het de hepatische progenitorcellen (HPCs), gelokaliseerd in de kanalen van Hering die geactiveerd worden. HPCs kunnen differentiëren in de richting van hepatocyten of cholangiocyten afhankelijk van welk celtype het meest beschadigd is om alzo leverhomeostase te herstellen. HPCs kunnen een celgebaseerd therapeutisch alternatief vormen voor orgaantransplantatie, de behandeling voor eindstadium leverziektes nu. De meeste gegevens wijzen de kanalen van Hering aan als de niche voor HPCs. De niche is een speciale micro-omgeving die bestaat uit cellen, extracellulaire matrix en oplosbare factoren die door de nichecellen vrijgegeven worden en om de kenmerken van de HPCs te helpen bewaren. De interactie tussen de verschillende componenten van de HPC niche is de belangrijkste factor in het reguleren van de zelfvernieuwing en differentiatie capaciteit van de HPCs. Ondanks een gedeeltelijke verklaring van de mechanismen die de hepatische progenitorcel activatie en differentiatie controleren in experimentele diermodellen, is er zeer weinig bekend over de menselijke hepatische progenitorcel niche en haar signalen. Voor het doel van dit project, we op zoek gegaan naar pathways die mogelijk een rol spelen in de differentiatie en maturatie van HPCs. In dit experiment, zijn zowel hepatische progenitorcellen als intermediaire hepatocyten (die op weg zijn om mature hepatocyten te vormen) gedissecteerd uit stalen van patiënten met acute en chronische hepatische ziektes, via Laser Capture Microdissection. De genexpressieprofielen worden geanalyseerd door middel van microarray en RT-PCR. Deze profielen van gemicrodissecteerd materiaal geven ons een beter inzicht in pathways betrokken bij activatie en differentiatie van HPCs bij de mens. Deze resultaten, die gebaseerd zijn op expressie van mRNA, zullen een leidraad zijn voor een verdere immunohistochemische studie om proteïnenexpressie na te gaan. Zo hopen we om wat duidelijkheid te scheppen in de complexiteit van signaalcascades die betrokken zijn in differentiatie en activatie van HPCs richting mature hepatocyten.

• Rol van de progenitorcel in levercarcinogenese: basis voor een nieuwe, prognostisch relevante klassificatie van levercarcinomen. Onder leiding van Tania Roskams

• De moleculaire hypoxie signatuur: prognostische waarde en identificatie van mogelijke therapeutische targets in leverkanker : Hannah Van Malenstein


Hepatocellulair carcinoom (HCC) is de zesde meest voorkomende maligniteit in de wereld en is de derde meest belangrijke kankergerelateerde doodsoorzaak. Per jaar zijn er wereldwijd ongeveer 600.000 nieuwe gevallen van HCC. De laatste jaren wordt er ook een duidelijke stijging gezien in het aantal nieuwe gevallen van HCC in Westerse landen. De belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van HCC is levercirrose, die in de meeste gevallen veroorzaakt wordt door chronische hepatitis B of hepatitis C infectie, alcohol abusus en/of NASH (non-alcoholisch steatohepatitis). Doordat het verloop van HCC lange tijd asymptomatisch is, wordt in 60-70% van de gevallen de diagnose pas gesteld op het moment dat curatieve therapie niet meer mogelijk is. Tot op heden is het niet mogelijk gebleken om het biologische gedrag van een individueel HCC te voorspellen.
Eén van de factoren die mogelijk bepalend is voor de mate van kwaadaardigheid gedurende de carcinogenese is hypoxie. In andere maligniteiten, zoals cervixcarcinoom en longcarcinoom is de aanwezigheid van hypoxie gecorreleerd aan een slechte prognose. Door de snelle groei van het maligne proces en de slechte kwaliteit van de nieuw gevormde bloedvaten is de bloedvoorziening vaak kritiek en is er, m.n. centraal in de tumor, sprake van zuurstoftekort. Deze toestand induceert transcriptiefactoren (o.a. HIF1) en verandert de expressie van een set van genen en wat mogelijk aanleiding kan geven van therapieresistentie voor chemotherapie en bestraling.
De gevolgen van chronische hypoxie op levercellen is nog niet grondig bestudeerd, terwijl de hepatocarcinogenese juist een langdurig proces is.
Onderzoekshypothese: tijdens de uitgroei van het HCC is er in de tumor een zone met voortdurende toestand van hypoxie. Daardoor is er in de tumor een ‘hypoxisch’ patroon van genexpressie. De graad van hypoxie bepaalt de graad van agressiviteit, de gevoeligheid voor cytostatica en dus de prognose van het HCC.
Doelstellingen:
1. Opstellen van het specifiek genexpressie profiel voor langdurige hypoxie voor levercellen.
2. Bepalen van prognostische waarde van dit hypoxie-profiel
3. Onderzoeken van de veranderde cellulaire processen tijdens de ontwikkeling van HCC en nieuwe therapeutische strategieën identificeren.

• Problematische therapietrouw met medicatie aangepakt: exploratie van de impact van systeemfactoren op therapieontrouw en het testen van de doeltreffendheid van een therapietrouwbevorderende interventie in transplantatie en glaucoma. Onder leiding van Sabina De Geest


Therapieontrouw met medicatie (TO) is een belangrijke reden van slechte klinische en economische resultaten in chronisch zieken, zoals transplantatie (TX) en glaucoma. Het doel van dit onderzoeksprogramma is om twee hiaten in therapietrouwonderzoek in te vullen, nl. het gebrek aan kennis ivm. gezondheidszorgsysteemfactoren die gerelateerd zijn met TO en het gebrek aan interventieonderzoek. Drie intergerelateerde studies worden doorgevoerd. (1) Het testen van de doeltreffendheid van een therapietrouwbevorderende interventie in een RCT in TX patiënten behandeld met tracolimus. (2) Het exploreren van de relatie tussen gezondheidszorgsysteemfactoren en TO in een cross-sectioneel internationaal multicentrisch onderzoek in 44 centra voor harttransplantatie. (3) Het testen van de haalbaarheid, rekrutering en retentie en de effect size van een therapietrouwbevorderende interventie in patiënten met glaucoma. Beide interventiestudies zullen electronische monitoring voor het meten van TO gebruiken. De 6 maand durende interventie is multidimensioneel (educatieve en gedragsinterventie), is aangepast aan het niveau van TO van de patiënt en aan de individuele dynamieken die tot TO geleid hebben.

• A translational study on pathogenetic factors in the early onset of acute-on-chronic liver failure as a target to therapy: Len Verbeke


Cirrhosis is the final stage of any chronic liver disease. It is a disease that is highly prevalent and has a high morbidity and mortality. Some patients with cirrhosis display a sudden and rapid decrease in liver function and subsequently develop multi-organ failure. This has recently been termed “acute-on chronic liver failure.” Of these patients, about 50% will die, due to the lack of liver-specific therapy. Acute-on-chronic liver failure seems to result from an interplay between dysfunction and hyperreactivity of the intrahepatic immune system (especially Kupffer cells), exposure of the liver immune cells to bacteria derived from the gut and hemodynamic dysfunction within the liver sinusoids. In our project, we will optimize an animal (rat) model of acute-on-chronic liver failure in which we will then further explore the potential pathophysiological mechanisms involved. We will perform these experiments on a macroscopic level using in vivo and ex vivo liver perfusion systems, microscopically in stellate cell, Kupffer cell and hepatocyte (co-)cultures and by molecular analysis. Finally, based on these findings, we will try to implement pathophysiology-guided approaches for potential intervention in acute-on-chronic liver failure

• De natuurlijke evolutie van hepatitis B in België : Mohamed Esmat

• Utility of gas chromatography/mass spectrometry to detect breath biomarkers in patients with liver impairment : Jesica Dadamio

• Heparaan sulfaat proteoglycanen en pathofysiologische veranderingen van lipidentransport en –metabolisme in de lever leidend tot leversteatose : Jef Verbeek


Fatty liver or liver steatosis is a very common finding. Up to 30% of the Western population has signs of steatosis on liver ultrasound. Predictions are that liver disease caused by liver steatosis will become the most important cause of liver-related morbidity and mortality in the Western world. Despite its high prevalence, there is a striking lack of knowledge on the ontogeny of liver fat accumulation itself The aim of the present project is to gain insight in the pathophysiological changes in lipid fluxes and metabolism in the liver, leading to liver steatosis. We will investigate the pathways involved with main focus on heparan sulphate proteoglycans. These proteins with sugar polymers are identified to play a role in hepatic lipoprotein uptake. We hypothesize that they are also involved in the development of liver steatosis. We will test this hypothesis by experiments starting from a liver-specific furin knock-out mouse model, in which liver steatosis and an impaired lipoprotein remnant uptake are observed. Better knowledge of the mechanisms of liver fat accumulation will ultimately lead to the identification of new therapeutic targets of this prevalent finding


• Cholestasis-associated pruritus treated with UVB phototherapy : Sophie Decock


Intractable pruritus is a frequent and disabling complication of cholestasis. The management of cholestasis-associated pruritus remains challenging.  Especially the pruritus related to ischemic strictures after liver transplantation is difficult to treat and can be one of the reasons for retransplantation.  AASLD guidelines recommend first line therapy of cholestasis-associated pruritus with cholestyramine, second line therapy with rifampicin and third line therapy with opiate antagonists. Ultraviolet B (UVB) phototherapy is successfully used to treat pruritus in patients with atopic dermatitis, aquagenic pruritus, systemic mastocytosis, cutaneous T-cell lymphoma, chronic renal failure.  We are investigating the effect of UVB phototherapy on cholestasis-induced pruritus.

• Embolization of Spontaneous Portosystemic Shunts in Cirrhotic Patients  with Refractory Hepatic Encephalopathy. Onder leiding van Wim Laleman


Hepatic encephalopathy (HE) describes the spectrum of potentially reversible neuropsychiatric abnormalities seen in patients with severe liver dysfunction after exclusion of unrelated neurologic and/or metabolic abnormalities. Clinical manifestations range from insomnia and reversal of day/night rhythm (conn grade I), apathy and inappropriate behaviour (grade II) till somnolence, stupor (grade III) and coma (grade IV).

The pathophysiology of HE is complex and only partly understood but it’s well known that  accumulation of toxins like ammonia play a major role. In case of severe liver dysfunction three  mechanisms are responsible for failure of the liver to detoxify: first, reduction of hepatocellular mass. Second,  formation of vascularised portocentral septa that reduce the contact between hepatocytes and sinusoidal blood. Finally, shunting of blood around the liver by spontaneous portosystemic shunts (SPSS) that form in case of cirrhosis as escape routes for the blood from the portal vein to return to the inferior caval vein and to the heart. Typical examples of SPSS include a recanalized para-umbilical vein, splenorenal shunts and esophageal or rectal varices. In patients with cirrhosis (and no history of surgical or transhepatic portosystemic shunt) the existence of a large SPSS is the most frequent cause of refractory HE (present in up to 71% of cirrhotic patients with HE compared to 14% in matched cirrhotic patients without HE).
Standard treatment and secondary prophylaxis of HE consists of correction of precipitating factors, reduction of gut-derived ammonia by lactulose and antibiotics and ultimately liver transplantation. Every hepatologist has at least some patients with refractory HE despite standard treatment and long waiting times for liver transplantation due to a low MELD score. We hypothesized that for these patients percutaneous embolization of SPSS can prevent major episodes of HE and recurrent hospitalizations.


• Hepatitis C bij intraveneuze druggebruikers : Darush Ghezel Azar


IVDG (iv druggebruik) is de belangrijkste vorm van besmetting van Hepatitis C virus (HCV) op dit moment in West Europa en USA. Samen met de explosieve toename van IVDGs in Oost  Europa is IVDG  de kern van de HCV epidemie geworden. Een belangrijk probleem is de snelle verspreiding van het virus bij nieuwe IVDGs. Deze bieden zich nauwelijks aan voor behandeling en zijn moeilijk toegankelijk voor preventie. Ondanks meer dan een decennium ervaring met HCV, lijkt het daardoor onwaarschijnlijk dat de HCV epidemie de eerst komende jaren zal stoppen. De epidemiologische aspecten van HCV bij IV druggebruikers in Vlaanderen wordt bestudeerd.

• The characterization of Western patients with idiopathic non-cirrhotic portal hypertension (INCPH) : Jeffrey Schouten

Idiopathic non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension (INCPH) is a rare disorder in the Western World. Up to now, the largest INCPH survey included 28 patients. The aim of this study is to investigate the clinical aspects, histology and outcome of INCPH in a large cohort of Western patients.

  

  

 

 

 

 

Nieuws

meer informatie
website Katholieke Universiteit Leuven